Клинические исследования

[Игорь Владимирович]

Появилось немного свободного времени, и решил написать небольшой обзор, посвященный клиническим исследованиям проводимым в области лечения ВИЧ инфекции (с течением времени постараюсь его дополнять и отвечать на ваши вопросы)
1. Для чего нужны клинические исследования?
У каждого конкретно проводимого клинического исследования (КИ) есть свои цели, но как правило все они преследуют одну конкретную цель - Регистрация препарата и соответственно выпуск его в продажу. КИ - 100% добровольное мероприятия. любой пациент может в любой момент покинуть протокол КИ. Все КИ, проводящиеся в РФ зарубежными спонсорами строго соответствуют нормам мирового законодательства и в том числе Российского.
По новому законодательству РФ любой новый препарат, даже если он уже зарегистрирован во всем мире, но нет его регистрации в РФ, должен пройти КИ в России. Т.е. препарат может присутствовать на мировом рынке не один год, но отсутствовать в России, так как его производители не хотят вкладывать деньги в КИ, для того чтобы расширить географию рынка препарата. Например Трувада (Тенофовир/Эмтрицитабин - Комбинированный препарат, достаточно хорошо переносимый, с минимальным количество таблеток на прием, 1 в день) доступен для пациентов многих стран мира, но к сожалению не для РФ.
Препарат Маравирок, препарат нового типа, уже пару лет присутствует на рынке Европы и Америки, но не в России, хотя в 2011 году должно начаться годичное КИ, проводимое компанией Pfizer, и соответственно через года полтора два, он появиться и на нашем рынке тоже (а может быть и немного раньше)
Фирма спонсор, проводящее КИ, как правило предоставляет бесплатное обследование (в лабораториях мира) и лечение (половина препаратов или вся схема целиком может состоять из уже зарегистрированных в других странах или в РФ препаратов). Часто препараты перепаковывают, т.е. присутствуют не в фабричных упаковках, а в упаковках, специально для проведения КИ.
Пациент, принимающий участие в КИ получает ряд преимуществ перед пациентом, получающим стандартную ВААРТ. к ним относится несравнимо более полное обследование (как лабораторное так и инструментальное), постоянный контакт с лечащим врачом, центральная команда, которая следит как за эффективностью так и за безопасностью проводимого лечения (наравне с лечащим врачом).
Но конечно есть и свои "минусы". Прежде всего это жесткий график визитов к врачу (т.е. участник КИ должен приходить к врачу, когда врач ему назначил, а не когда у него закончились таблетки, появилась сыпь или просто решил зайти узнать результаты своих анализов, сданные 6 месяцев назад). Так же увеличивается количество времени, необходимое для посещения врача, в стандартные 15-20 минут врач может не уложиться. А если требуется проведение дополнительного обследования то может затянуться и на несколько часов. Естественно режим приема должен соблюдаться на все 100%. Спонсор или врач, проводящий КИ может исключить пациента из протокола за недостаточную комплаентность, или нарушение графика визитов. Одним из минусов можно считать несколько большее количество крови, необходимое для сдачи анализов в центральную лабораторию, чем в локальную.

[Игорь Владимирович]

Необходимо различать термины "испытания" и "исследования". Под испытаниями обычно подразумевается какой либо эксперимент с заранее незапланированным эффектом, в отношении КИ это имеет отношение только при проведении испытаний на животных - так называемые до клинические исследования. Исследование - это когда основные эффекты, получаемые от препарата уже известны, и необходимо подобрать дозу препарата или дополнительно изучить фармакокинетику препарата, более полно оценить его эффективность или безопасность.
Таким образом в КИ нет места традиционному пониманию "испытания" - давайте дадим и посмотрим что получиться.

[floyd789]

про труваду знаем......очень обидно..........а как обстоят дела с боцепревиром/телапревиром?

У меня нет информации по этим препаратам. Подготовлю пост с находящимися препаратами в КИ, краткой характеристикой и список препаратов на которые махнули рукой.

[Игорь Владимирович]

Препараты, применяющиеся в качестве усилителей фармакокинетики (УФК) антиретровирусных препаратов
Многие антиретровирусные препараты, к которым относятся почти все ИП, но также и другие новые препараты, например, викривирок и элвитегравир, нуждаются в усилении для улучшения фармакокинетических параметров. В течение более 10 лет ритонавир оставался единственным надежным и проверенным препаратом, применяемым для усиления других И П. За последние несколько месяцев появились новые усилители фармакокинетики (УФК), способные ликвидировать монополию ритонавира. Преимущества этих новых препаратов, ингибирующих изо-фермент ЗА системы цитохрома Р450 (CYP3A), заключается в том, что они не обладают анти-ретровирусным эффектом и поэтому не способны провоцировать формирование резистентности к ИП. Очевидно, что пока нет данных ни по отдаленным побочным эффектам, ни по последствиям полного угнетения ферментных систем для организма пациента.
SPI-452 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Sequoia. Он не обладает активностью против ВИЧ (Gulnik, 2009). После экспериментов на животных, в которых SPI-452 существенно увеличивал уровни ИП, различные дозы препарата в комбинации с ИП получали 58 здоровых добровольцев. Переносимость была хорошей. Уровни дарунавира увеличивались в 37 раз, а атазанавира в 13 раз. Эффект усиления сохранялся в течение длительного времени. Компания Sequoia продолжает исследования препарата SPI-452 для применения как в виде отдельного препарата, так и в составе комбинированных лекарственных форм. Кроме того, планируются исследования в области применения SPI-452 с другими препаратами, в том числе с ингибиторами протеазы вируса гепатита С.
GS-9350 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Gilead, которая недавно привлекла большое внимание своими новыми данными об этом препарате (Mathias, 2009). В исследовании с участием здоровых добровольцев был показано, что этот препарат по эффективности усиления мидазолама сопоставим с ритонавиром. После получения таких перспективных данных был создан комбинированный препарат QUAD в таблетках, в состав которого вошли выпускаемые компанией Gilead тенофовир, эмтрицитабин, элвитегравир (ингибитор интегразы) и усилитель фармакокинетики GS-9350. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев прием одной таблетки QUAD сравнивался с приемом комбинации тенофовира, эмтрицитабина и элвитегравира, усиленного ритонавиром. По эффективности усиления GS-9350 снова оказался сопоставим с ритонавиром. По причине хорошей переносимости препарата компания планирует провести исследования II фазы, в которых препарат QUAD будет сравниваться с препаратом Атрипла (TDF+FTC+EFV)
PF-03716539 усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Pfizer. В настоящее время исследуется его влияние на фармакокинетику маравирока и дарунавира. Результаты пока неизвестны.

[Игорь Владимирович]

Новые лекарственные формы старых препаратов
Нелфинавир в таблетках по 625 мг — новая лекарственная форма, одобренная к применению в США в апреле 2003 г. Ее применение позволяет снизить количество принимаемых таблеток до четырех в сутки (2 таблетки два раза в сутки). По данным одного исследования, в таблетках по 625 мг лучше переносится — прежде всего, реже вызывает расстройство ЖКТ. Это удивительно, поскольку на фоне его приема сывороточная концентрация нелфинавира примерно на 30% выше, чем при использовании старой лекарственной формы. В Европе, где нелфинавир производится и продается компанией Roche, а не Pfizer, нелфинавир в таблетках по 625 мг продаваться не будет по причине затруднений, связанных с производством этой лекарственной формы.
Зерит PRC® (PRC = "prolonged release capsule" [капсулы замедленного высвобождения] или XR = "extended release" [длительного действия]) — ставудин в капсулах для приема один раз в сутки. Лекарственная форма d4T XR была одобрена к применению в Европе в октябре 2002. Однако она до сих пор (на момент написания этого обзора в 2009 году) не продается. В настоящее время предпринимаются попытки улучшить ставудин путем небольших изменений его молекулярной структуры.
ОВР-601 (4'-Ed4T) — новый нуклеозидный аналог, обладающий хорошей активностью против ВИЧ-1 и ограниченной токсичностью в отношении клеток и имеющий уникальный профиль резистентности in vitro.
Вираму® ER (замедленного высвобождения). В настоящее время изучается возможность приема этого препарата один раз в сутки. Например, в рандомизированном двойном слепом исследовании VERVxE будет сравниваться антиретровирусный эффект Вирамуна ER в дозе 400 мг один раз в сутки и обычных таблеток Вирамуна в дозе 200 мг два раза в сутки. Обе лекарственные формы нелфинавира будут назначаться в комбинации с препаратом Трувада®.

[Игорь Владимирович]

Новые НИОТ
Поскольку разработка дексельвуцитабина (реверсета) потерпела неудачу, в настоящее время маловероятно, что на фармацевтическом рынке в ближайшем будущем появятся новые НИОТ. Задача создания НИОТ, обладающего активностью против резистентных к НИОТ вирусов и в то же время оказывающего меньший токсический эффект на митохондрии, представляется крайне сложной.
Амдоксовир (DAPD) — новый НИОТ, аналог гуанозина, который в организме превращается в высокоактивный метаболит диоксолангуанозин (DXG). Амдоксовир обладает хорошей активностью против штаммов ВИЧ, резистентных к AZT/3TC, и против вируса гепатита В (Corbett, DO 1). Однако в ранних клинических исследованиях у пациентов, получавших амдоксовир, наблюдались изменения хрусталика (Thompson, 2003). В связи с этим разработка препарата в 2004 году была завершена, и компания Gilead расторгла лицензионное соглашение с двумя американскими университетами. Тем не менее, надежда на возрождение амдоксовира сохраняется. Работа над этим препаратом продолжается при поддержке компании RFS Pharma из штата Джорджия (США). В этой программе DAPD комбинируется с AZT, поскольку у этих препаратов разные профили резистентности. В первом двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 24 пациентов через 10 дней было зарегистрировано впечатляющее снижение вирусной нагрузки на 1,97 lg (приблизительно в 93 раза) у пациентов, получавших 500 мг амдоксовира и 200 мг AZT два раза в сутки. Очевидно, что это обусловлено синергизмом амдоксовира и зидовудина (Murphy, 2008). Основная проблема заключается в устранении токсических эффектов амдоксовира. Исследования II фазы продолжаются.
Априцитабин (АТС, AVX-754, раньше SPD-754) — гетероциклический аналог цитидина, который был продан компанией Shire Biochem компании Avexa в начале 2005 года. По химической структуре априцитабин похож на ламивудин, однако в экспериментах in vitro он проявляет активность к отношении вирусов с самыми разными мутациями резистентности к аналогам тимидина. Его антиретровирусная активность существенно не меняется при наличии у вируса до пяти разных мутаций резистентности к НИОТ (Bethell, 2005; Gu, 2006). Однако мутация K65R снижает чувствительность вируса к априцитабину (Frankel, 2007). В первом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 63 ВИЧ-инфицированных пациентов монотерапия априцитабином приводила к снижению вирусной нагрузки на 1,2—1,4 lg (в 16—25 раз) в зависимости от дозы — отличный вирусологический эффект для НИОТ (Cahn, 2006). У 50 пациентов со штаммами ВИЧ-1 с мутацией M184V через три недели от начала приема априцитабина наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 0,7-0,9 lg (примерно в 5—8 раз) (Cahn, 2008). Через 48 недель приема препарата мутации резистентности, специфичные для априцитабина, не обнаруживались (Cahn, 2008); в экспериментах in vitro мутации резистентности также не закрепляюсь (Oliveira, 2009). Априцитабин, по-видимому, хорошо переносится (Holdich, 2006). А как же отдаленные побочные эффекты? У обезьян через 52 недели отмечались лишь незначительные кожные проявления, в основном — гиперпигментация.

[Игорь Владимирович]

Новые НИОТ продолжение 1
Диоксолантимидин (DOT) — новый аналог тимидина, один из немногих новых препаратов этой группы. В доклинических исследованиях диоксолана были получены неплохие результат, однако, его потенциал еще предстоит раскрыть в ходе клинических исследований. Пока проходят исследования I фазы.
Элвуцитабин (АСН-126443) — аналог цитидина, созданный компанией Achillion Pharmaceuticals. Элвуцитабин активен в отношении ВИЧ и вируса гепатита В. Исследования in vitro показали, что он сохраняет антиретровирусную активность даже при наличии у вируса множественных мутаций резистентности и содействует селективному отбору штаммов с уникальными мутациями резистентности, например, М184I или отбору сих пор неизвестного мутантного штамма D237E (Fabrycki, 2003). Кроме того, он обладает ещё одним привлекательным свойством — чрезвычайно длительным периодом полувыведения до 150 часов, поэтому предполагается, что его можно будет принимать только один раз в неделю (Colucci, 2005).
Фосалвудин — НИОТ, разработанный компанией Heidelberg Pharma. Это пролекарство фтортимидина аловудина. Он превращается в активный метаболит в результате ферментативного сцепления в тканях организма. Предполагается, что таким образом удастся уменьшить токсические эффекты, свойственные фтортимидинам. В исследовании II фазы, в котором участвовало 43 ранее не получавших APT ВИЧ-инфицированных, фосалвудин хорошо переносился, через 2 недели монотерапии в дозе 5—40 мг снижал вирусную нагрузку на величину до 1 lg (в 10 раз) (Cahn, 2007). Исследования с участием пациентов, ранее получавших APT, проводятся в России и Аргентине.
Фозивудин — еще один НИОТ, разработанный компанией Heidelberg Pharma в соответствии со стратегией создания «улучшенных пролекарств». В исследованиях I/II фазы (Bogner, 1997; Gi-2000) фозивудин хорошо переносился, но его эффективность была невысокой — через 4 недели вирусная нагрузка у пациентов, получавших фозивудин в самой высокой дозе, снизилась всего на 0,7 lg (в 5 раз) (Girard 2000). Согласно информации, размещенной на сайте компании, она ищет партнеров для проведения дальнейших исследований. На момент написания обзора, откликов еще не было — пока никто не заинтересовался разработкой нового зидовудина.
GS-9148 - новый НИОТ компании Gilead. Это результат попыток дальнейшего улучшения тенофовира с целью снижения его нефротоксичности. Эксперименты на животных и лабораторные исследования подтвердили его меньшую нефротоксичность.
Рацивир - аналог цитидина, разработанный компанией Pharmasset. Это смесь эмтрицитабина с его энантиомером. Предполагается, что разные энантиомеры обладают разными профилями резистентности, поэтому, теоретически, вирусу будет сложнее приобрести резистентность к ному препарату (Hurwitz, 2005). Через две недели его применения в комбинации со ставудином и эфавиренцом был получен хороший вирусологический эффект (Herzmann, 2005). В двойном рандомизированном исследовании, в котором участвовали 42 пациента со штаммами ВИЧ-1 с мутацией M184V, через 28 дней вирусная нагрузка снизилась на 0,4 lg (в 2,5 раза). С тех пор об этом препарате ничего не слышно. Пока неясно, войдет ли рацивир в клиническую практику и обладает ли он преимуществами по сравнению с эмтрицитабином.
Стампидин — НИОТ, разработанный в американском Институте Паркера Хьюза. Этот препарат похож на ставудин, а по данным исследований in vitro его противовирусная активность превышает активность зидовудина в 100 раз (Uckun, 2002). Кроме этого, он активен в отношении штаммов ВИЧ, накопивших до пяти МРАТ (Uckun, 2006). Также обсуждается возможность применения этого препарата в качестве антимикробного средства

[Игорь Владимирович]

НИОТ, от дальнейшего исследования которых отказались

• Адефовира дипивоксил (bis-POM РМЕА) компании Gilead: низкая активность против ВИЧ, нефротоксичность, одобрен для лечения гепатита В.
• Дексельвуцитабин (DFC или Реверсет) компании Incyte: испытания прекращены в 2006 году по причине нескольких случаев панкреатита.
• dOTC компании Biochem Pharma: испытания прекращены из-за токсических эффектов в экспериментах на обезьянах.
• FddA (лоденозин) компании US Bioscience: испытания прекращены в 1999 году в связи с тяжелым лекарственным поражением почек и печени.
• GS 7340 компании Gilead: испытания прекращены в 2004 году после получения неудовлетворительных клинических данных.
• КР-1461 компании Koronis: испытания прекращены в июне 2008 года по причине отсутствия эффективности.
• Лобукавир компании BMS: испытания прекращены по причине канцерогенного эффекта препарата.
• МIV-210 компании Medivir/Tibotec: в настоящее время продолжается разработка препарата для лечения гепатита В.
• MIV-310 (аловудин, FLT) компании Boehringer Ingelheim: испытания прекращены в марте 2005 года после получения неудовлетворительных результатов в исследовании II фазы.
• SPD-756 (ВСН-13520) и SPD-761.

[Игорь Владимирович]

продолжу при первой же возможности. На очереди новые ННИОТ, ИП и другие

[Киевлянка]

Например Трувада (Тенофовир/Эмтрицитабин - Комбинированный препарат, достаточно хорошо переносимый, с минимальным количество таблеток на прием, 1 в день) доступен для пациентов многих стран мира, но к сожалению не для РФ.

А мой муж принимает труваду. Получается, в Украине он уже прошел КИ?

Российское законодательство не действует на Украине. Соответственно Трувада может присутствовать на украинском рынке и без должных КИ на территории Украины.
Что же касается РФ, то да, фирма Gilead не испытывает большого желания выводить на наш рынок ни один из своих препаратов.

[bobcat2]

Дело не в этом. Всё дело в том,что производитель препарата-фирма Gilead не регистрирует,и не будет регистрировать свои препараты в РФ.

[Oleg777]

Gilead не регистрирует,и не будет регистрировать свои препараты в РФ

по какой причине?
Политика компании, нам неведомы их тайные помыслы
Хотелось бы поучаствовать в клинических исследованиях, но ничего не слышал, проводятся ли они в нашем городе (Тюмень)

Отредактировано Oleg777 (22.02.2011 23:17:39)

[floyd789]

В течение более 10 лет ритонавир оставался единственным надежным и проверенным препаратом, применяемым для усиления других И П.

будьте добры поясните, возможно ли усиление ритонавиром исентресса (ралтегравира), ведь он не ИП а ИИ?

Нет, Ритонавир применяется только для усиления Ингибиторов Протеазы