Ингибиторы интегразы: Систематический обзор и метаанализ.[PLoS One. 2013]

[bobcat2]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3541389



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3541389/pdf/pone.0052562.pdf

Качество выбранных для обзора и метаанализа исследований :

Results

48 unique studies were included on the use of integrase inhibitors in antiretroviral therapy-naive patients and treatment-experienced patients with either virological failure or switching to integrase inhibitors while virologically suppressed. On the selected studies with comparable outcome measures and indication (n=16), a meta-analysis was performed based on modified intention-to-treat (mITT), on-treatment (OT) and as-treated (AT) virological outcome data. In therapy-naive patients, favorable odds ratios (OR) for integrase inhibitor-based regimens were observed, (mITT OR 0.71, 95% CI 0.59–0.86). However, integrase inhibitors combined with protease inhibitors only did not result in a significant better virological outcome. Evidence further supported integrase inhibitor use following virological failure (mITT OR 0.27; 95% CI 0.11–0.66), but switching to integrase inhibitors from a high genetic barrier drug during successful treatment was not supported (mITT OR 1.43; 95% CI 0.89–2.31). Integrase inhibitor-based regimens result in similar immunological responses compared to other regimens. A low genetic barrier to drug-resistance development was observed for raltegravir and elvitegravir, but not for dolutegravir.

Кратко :

1) При использовании ингибитора интегразы достигаются лучшие параметры вирусной супрессии у начинающих терапию впервые ( 10 исследований ) . При анализе данных модифицированного назначенного лечения (mITT) отношение шансов (ОШ) составило 0,71 (95% ДИ, 0,59-0,86).

2) Сравнение терапии первой линии на основе ингибитора интегразы с АРТ на основе EFV показало превосходство режимов на базе ингибитора интегразы (mITT, ОШ = 0,67, 95% ДИ, 0,54-0,84).

3) При вирусологической неудаче у тех,кто получал АРТ ранее , выявлено преимущество режимов на основе ингибиторов интегразы (mITT ,ОШ= 0,27, 95% ДИ, 0,11-0,66).

4) Для уже получающих АРТ и достигших стойкого вирусологического эффекта переход на АРТ , в основе которой ингибитор интегразы не даёт преимуществ * и сопряжен с некоторым риском неудачи лечения (mITT, ОШ= 1,43, 95% ДИ, 0,89-2,31).



* имеется ввиду, конечно же преимущество в вирусологическом или иммунологическом эффекте

[bobcat2]

Роль ингибиторов интегразы в АРТ первой линии,а также последующем арв-лечении.2013

[bobcat2]

Тенофовир? Так его принимали обе группы. В группе Комплеры зафиксировано статистически значимое снижение функции почек. И это всего за полгода. Вам до сих пор нравится этот препарат?
Самое милое - то, что в абстракте http://pag.aids2012.org/Abstracts.aspx?SID=202&AID=643 этот факт опускается.

Вот кое-что по прошумевшим в последнее время комбинациям. Например :







Т.е. можно видеть.что несмотря на наличие тенофовира в обоих сравниваемых режимах, в группе Стридбилда падение функции почек существенно более выражено.








А вот сравнение долутегравира и ралтегравира по части функции почек:

[Vassy]

Т.е. можно видеть.что несмотря на наличие тенофовира в обоих сравниваемых режимах, в группе Стридбилда падение функции почек существенно более выражено.

Ну справедливости ради, они утверждают, что сама по себе "функция почек" не падает, это только креатинин повышается. И по элвитегравиру, и по долутегравиру.

[bobcat2]

Ну справедливости ради, они утверждают, что сама по себе "функция почек" не падает, это только креатинин повышается. И по элвитегравиру, и по долутегравиру.

По долутегравиру они приводят следующие аргументы: " на основании анализа данных исследования SPRING-1 за 96 нед. можно заключить,что небольшое увеличение уровня креатинина ( + 12% от исходного, или 10.1 мкмоль/л для дозы 50 мг/сут ) у получавших DTG,по видимому обусловлено не нефротоксичностью,а клинически незначимой блокадой белка,отвечающего за транспорт органических катионов в почечных канальцах. В пользу этого предположения свидетельствует отсутствие случаев отмены DTG из-за нефротоксичности и отсутствие выраженного повышения уровня креатинина ( 3-4 степени тяжести ) ". Аргументов по элвитегравиру я не видел ..
Мне кажется,что 2 лет недостаточно для полной оценки и анализа нефротоксичности. Кроме того, не видно,чтобы вообще исследовалась экскрекция альбуминов с мочой,а именно микроальбуминурия- ранний маркер почечного повреждения. У принимающих тенофовир, тоже явно далеко не у всех за пару лет развивается нефротоксичность. Потребовалось же почти 10 лет,чтобы вышла исчерпывающая работа на этот счет.

[Vassy]

По долутегравиру они приводят следующие аргументы: " на основании анализа данных исследования SPRING-1 за 96 нед. можно заключить,что небольшое увеличение уровня креатинина ( + 12% от исходного, или 10.1 мкмоль/л для дозы 50 мг/сут ) у получавших DTG,по видимому обусловлено не нефротоксичностью,а клинически незначимой блокадой белка,отвечающего за транспорт органических катионов в почечных канальцах. В пользу этого предположения свидетельствует отсутствие случаев отмены DTG из-за нефротоксичности и отсутствие выраженного повышения уровня креатинина ( 3-4 степени тяжести ) ". Аргументов по элвитегравиру я не видел ..

Я как раз много раз читал нечто похожее относительно элвитегравира ("нечто похожее" — потому что я все равно не понимаю механизма воздействия).

Мне кажется,что 2 лет недостаточно для полной оценки и анализа нефротоксичности. Кроме того, не видно,чтобы вообще исследовалась экскрекция альбуминов с мочой,а именно микроальбуминурия- ранний маркер почечного повреждения. У принимающих тенофовир, тоже явно далеко не у всех за пару лет развивается нефротоксичность. Потребовалось же почти 10 лет,чтобы вышла исчерпывающая работа на этот счет.

Я согласен, определенные опасения все равно остаются. К тому же, принимая эти препараты, мы сразу же лишаемся всех показателей, основанных на уровне креатинина в плазме. То есть если имеются факторы риска почечного повреждения, как его контролировать? Креатинин будет "врать", а что еще? Непонятно.

[bobcat2]

Я как раз много раз читал нечто похожее относительно элвитегравира ("нечто похожее" — потому что я все равно не понимаю механизма воздействия).

Я согласен, определенные опасения все равно остаются. К тому же, принимая эти препараты, мы сразу же лишаемся всех показателей, основанных на уровне креатинина в плазме. То есть если имеются факторы риска почечного повреждения, как его контролировать? Креатинин будет "врать", а что еще? Непонятно.

Не лишаемся, во-первых. Так просто в научной среде мозг не запудрить, всяком случае длительное время водить за нос не удаться. Пусть говорят что угодно, но креатинин никуда не деть. Если он растет- СКФ снижается. Однако действительно нужно различать небольшое повышение уровня креатинина от нефротоксиности, но для того,чтобы разграничить.. одно от другого, действительно нужно время.. еще года 2-3.Во-вторых, мы можем добавить цистатин С к измерению креатинина ( и есть комбинированная формула для расчета). Недостаток- измерение цистатина С дорого, в сравнении с измерением кретаинина и мало где делается,а доверять качеству измерения, вероятно, еще проблематичней. Однако и долутегравир пока не входит ни в один гайдлайн и никто из нас его не пьет. Пока что это не наша проблема.

Я как раз много раз читал нечто похожее относительно элвитегравира ("нечто похожее" — потому что я все равно не понимаю механизма воздействия).

Механизм тот же самый,что и при приёме тиазидного или петлевого диуретика- частичная блокада канальцевой секреции, блокада ко-транспортеров органических ионов. Возникает другой вопрос : насколько увеличится уровень креатинина у того,кто уже принимает петлевой диуретик ? Насколько может увеличиться уровень креатинина у тех,кто получает другие средства,блокирующие канальцевую секрецию ?

[Vassy]

Кстати, любопытно, что основной парой НИОТ к долутегравиру планируют абакавир+ламивудин. Комбинированная форма (1таблетка 1 раз в день) как раз, насколько помню, на пути к одобрению FDA. По крайней мере, можно будет отследить динамику почечной функции "в чистом виде", без влияния тенофовира.

Однако и долутегравир пока не входит ни в один гайдлайн и никто из нас его не пьет. Пока что это не наша проблема.

Нам-то пока в ближайшие годы этот препарат точно будет недоступен, так что ждем, изучаем поступающую информацию. Поживем — увидим. Но вообще, конечно, сам по себе препарат очень многообещающим кажется.

[Kamille]

Нам-то пока в ближайшие годы этот препарат точно будет недоступен, так что ждем, изучаем поступающую информацию. Поживем — увидим. Но вообще, конечно, сам по себе препарат очень многообещающим кажется.

Мне сегодня предложили долутегравир в комбинации с трувадой (в сентябре стартует исследование, организатор всего действа Швейцария)

Однако и долутегравир пока не входит ни в один гайдлайн и никто из нас его не пьет.

Я так понимаю, туда лучше не соваться?
ЗЫ: Я по натуре жуткая авантюристка, поэтому мне сейчас сложно принять однозначное решение. Необходим грамотный подзатыльник в нужную сторону)

[Vassy]

Мне сегодня предложили долутегравир в комбинации с трувадой (в сентябре стартует исследование, организатор всего действа Швейцария) Я так понимаю, туда лучше не соваться?
ЗЫ: Я по натуре жуткая авантюристка, поэтому мне сейчас сложно принять однозначное решение. Необходим грамотный подзатыльник в нужную сторону)

А что у вас имеется сейчас (схема АРТ, СКФ)? На каких условиях предложили?

[Irma40]

весьма познавательна тема, как раз моя тема:)

[Kamille]

А что у вас имеется сейчас (схема АРТ, СКФ)? На каких условиях предложили?

Начала АРТ месяц назад с ИС 567 (34%) и ВН 14500. Схема кивекса+калетра.
СКФ по формуле MDRD = 58 мл/мин/1,73м2 (для наборов без стандартизации креатинина)
Об исследовании узнала в процессе разговора с инфекционистом. Хочу сменить калетру. Инфекционист пока руками разводит. Препаратов нет, и совсем не факт, что абакавира надолго хватит. Ситуация в СЦ нестабильная. А препараты для исследования везет Швейцария (т.е. проблем однозначно не будет с поставками), ко всему прочему если схема подойдет, буду продолжать ее после (обещают снабжение).

[Vassy]

Начала АРТ месяц назад с ИС 567 (34%) и ВН 14500. Схема кивекса+калетра.
СКФ по формуле MDRD = 58 мл/мин/1,73м2 (для наборов без стандартизации креатинина)
Об исследовании узнала в процессе разговора с инфекционистом. Хочу сменить калетру. Инфекционист пока руками разводит. Препаратов нет, и совсем не факт, что абакавира надолго хватит. Ситуация в СЦ нестабильная. А препараты для исследования везет Швейцария (т.е. проблем однозначно не будет с поставками), ко всему прочему если схема подойдет, буду продолжать ее после (обещают снабжение).

Все бы хорошо, но вот СКФ 58 — это повод для более подробного внимания (как минимум). Собственно говоря, пара последовательных тестов в течение 3 месяцев, показывающих СКФ ниже 60, основание для диагноза хроническая болезнь почек (ХБП). Вам бы пересдать в месте, заслуживающим доверие. То есть, если снижение фильтрационной способности почек у вас подтвердится, то АРВ-препараты нужно будет выбирать с учетом этого обстоятельства. Тенофовир точно не подойдет.
P.S. Скорее всего, конечно, вы просто сдавали креатинин хрен знает где, тогда может быть любой результат, даже самый неправдоподобный. Например, в СПб СЦ лаборатория постоянно (то есть каждый раз) сильно его завышает, причем прилично.

[Kamille]

Все бы хорошо, но вот СКФ 58 — это повод для более подробного внимания (как минимум). Собственно говоря, пара последовательных тестов в течение 3 месяцев, показывающих СКФ ниже 60, основание для диагноза хроническая болезнь почек (ХБП). Вам бы пересдать в месте, заслуживающим доверие. То есть, если снижение фильтрационной способности почек у вас подтвердится, то АРВ-препараты нужно будет выбирать с учетом этого обстоятельства. Тенофовир точно не подойдет.
P.S. Скорее всего, конечно, вы просто сдавали креатинин хрен знает где, тогда может быть любой результат, даже самый неправдоподобный. Например, в СПб СЦ лаборатория постоянно (то есть каждый раз) сильно его завышает, причем прилично.

В СЦ сдавала еще в апреле. Сдала сегодня там же, результатов пока нет. По старым посмотрю позже. И теперь однозначно пересдам где-нибудь еще.

А вот есть ли у вас вообще в городе возможность сделать этот тест качественно, я не знаю. Поищите, может, найдете.

Это основная проблема. Попробую в разных местах сдать, сравню.

Кстати, нюанс - апрельский анализ сдавала не на голодный желудок (не планировала кровь сдавать)
В январе в том же СЦ (сдавалось натощак): СКФ по формуле MDRD = 93 мл/мин/1,73м2 (для наборов без стандартизации креатинина).

[Vassy]

В СЦ сдавала еще в апреле. Сдала сегодня там же, результатов пока нет. По старым посмотрю позже. И теперь однозначно пересдам где-нибудь еще.

По креатинину в крови, судя по всему, СЦ вообще доверять нельзя. Для них этот тест не приоритетный, наверное, по методу Яффе делают. Если у нас в Петебурге так, то, думаю, и у вас что-то похожее. А вот есть ли у вас вообще в городе возможность сделать этот тест качественно, я не знаю. Поищите, может, найдете.

[bobcat2]

Ингибиторы интегразы в стартовой терапии. Мнения экспертов и доказательства.2014[Презентация, англ]