Инфицирование дрожжевым грибком Cryptococcus neoformans является опасным заболеванием, хотя и встречается в Европе редко. В США и Юго-Восточной Азии оно представляет собой значительно более частое явление и отнесено всемирным сообществом к важнейшим СПИД-индикаторным заболеваниям. C. neoformans, вероятно, передается воздушно-капельным путем. Важнейшим резервуаром возбудителя является птичий помет. У иммунокомпетентных пациентов данное инфекционное заболевание легких может протекать бессимптомно, однако у ВИЧ-инфицированных пациентов оно практически всегда с самого начала приобретает диссеминированный характер. Очаг заболевания может локализоваться в легких и ЦНС, куда возбудитель проникает с током крови. Таким образом, при любом подозрении на данное заболевание обязательно исследование ликвора. Тем не менее, встречаются также изолированные формы заболевания с поражением кожи или
лимфаденитом. Поражения других органов: костей, урогенитального или желудочно-кишечного тракта – относительно редки. Криптококкоз практически всегда развивается при выраженном иммунодефиците. Среди 114 случаев, зарегистрированных в Германии, 87 % пациентов имели уровень CD4 менее 100 клеток/мкл, медиана составила около 30/мкл (Weitzel 1999). Кроме того, криптококкоз относительно часто развивается в рамках ВСВИ. При отсутствии лечения криптококкоз приводит к смерти. Лечение характеризуется сложностью и большой продолжительностью, рекомендуется госпитализация. В прежние времена заболевание часто принимало рецидивирующий характер (как минимум 15 %), однако сегодня, на фоне АРТ, это наблюдается реже. Прогноз значительно улучшился, смертность снизилась с 64 до 15/100 пациенто-лет – однако на ранних этапах заболевания смертность остается высокой (Lortholary 2006).
Клиника.
Чаще всего возникает поражение ЦНС с картиной энцефалита (около 80 %). Типичная симптоматика включает в себя головные боли, лихорадку и нарастающее в течение нескольких дней нарушение сознания. Наблюдаются также нарушения походки, слуха и зрения, в том числе парезы (преимущественно черепно-мозговых нервов). Практически всегда повышается внутричерепное давление. Менингеальные симптомы, напротив, чаще всего отсутствуют. При наличии ВСВИ клиника часто бывает нетипичной и характеризуется абсцедированием (Manfredi 1999). При поражении легких возникают симптомы атипичной пневмонии с непродуктивным
кашлем и болями в грудной клетке. Могут возникать кожные поражения, которые на начальных этапах выглядят как контагиозный моллюск, а позже сливаются, образуя крупные язвенные дефекты.
Диагностика.
Криптококкоз – это острое жизнеугрожающее заболевание, смертность при котором составляет от 6 до 25 % (Saag 2000). В таком случае нельзя терять времени. При любом подозрении на данное заболевание, к примеру, при получении положительного результата анализа на криптококковый антиген, необходимо тщательное обследование, прежде всего легких (КТ-ВР!) и ЦНС (МРТ черепа!). Спектр изменений в легких, выявляемых с помощью компьютерной томографии высокого
разрешения (КТ-ВР) отличается разнообразием: могут наблюдаться мелкие, разбросанные очаги, как при TBC, или инфильтраты с четкими границами, как при бронхопневмонии. Также возможно образование каверн и бронхоэктазов. В связи с этим всегда следует пытаться однозначно идентифицировать возбудитель в БАЛ. Признаки криптококкоза часто незаметны на МРТ, в отличие от токсоплазмоза и лимфомы головного мозга; отдельные или множественные поражения с масс-эффектом (криптококкомы) выявляются крайне редко. Тем не менее, у этих пациентов часто наблюдается повышение внутричерепного давления. В таких случаях следует немедленно выполнить фундоскопию (отек диска зрительного нерва?). Важнейшую роль (после фундоскопии и МРТ!) играет люмбальная пункция с забором
ликвора. Изучение «тушевого» препарата практически всегда позволяет поставить верный
диагноз. Анализ ликвора также следует проводить при легочных поражениях или поражениях другой локализации, чтобы исключить патологический процесс в ЦНС.
Надежным показателем является содержание криптококкового антигена в крови (титр > 1:8), выполнение данного анализа обязательно, особенно при уровне CD4 менее 100 клеток/мкл (Jarvis 2011), Часто наблюдается положительный результат посева на гемокультуру. При кожных поражениях диагноз чаще всего выставляется путем биопсии.
Лечение.
При поражениях ЦНС рекомендуется немедленное начало комбинированной терапиинесколькими антимикотическими препаратами. После начального этапа назначают
поддерживающую терапию флуконазолом (Saag 2000). В изолированном виде флуконазол не может применяться на начальном этапе лечения данной инфекции, даже в высоких дозах, что недавно было еще раз подтверждено в двух рандомизированных исследованиях, проведенных в Африке. При применении данной тактики терапии смертность от криптококкового менингита в течение первых недель составила 54-59 % (Longley 2008, Makadzange 2009). Комбинированная терапия снижала риск развития резистентности и обеспечивала уменьшение продолжительности первичного периода лечения до 4-6 недель. Однако остается неясным, какие именно комбинации должны назначаться. Некоторые немецкие эксперты по заболеваниям ЦНС поддерживают применение трехкомпонентной комбинации,
состоящей из амфотерицина B, флуцитозина и флуконазола. Частота достижения полной ремиссии составляет около 80 % (Weitzel 1999), что потенциально несколько выше, чем показатель, зарегистрированный в США при применении двухкомпонентной терапии, состоящей из амфотерицина B и флуцитозина (van der Horst 1997). Тем не менее, сравнительное исследование, которое могло бы четко обосновать применение трехкомпонентной терапии, не проводилось. В нескольких исследованиях, проведенных в Таиланде и Вьетнаме, было установлено превосходство комбинации амфотерицин B + флуцитозин как в клиническом отношении, так и в отношении клиренса криптококков из ликвора (Brouwer 2004, Day 2013). Комбинация амфотерицин B + флуцитозин была значительно эффективнее, чем трехкомпонентная терапия или комбинация амфотерицин B + флуконазол. Применение амфотерицина в дозе 1 мг/кг потенциально несколько более эффективно, чем в дозе 0,75 мг/кг, вероятно, повышение дозы также сопровождается повышением токсичности (Bicanic 2008). При недоступности амфотерицина B лучше назначить комбинацию флуцитозин + флуконазол, чем монотерапию флуконазолом (Nussbaum 2010).Тем не менее, ввиду токсичности флуцитозина (который сегодня представлен только в
инфузионной форме, не в таблетках) мы отдаем предпочтение комбинации амфотерицина B и флуконазола. В одном из исследований II фазы максимальной эффективностью характеризовалась высокая доза флуконазола – 800 мг/сутки (Pappas 2009). Результаты другого исследования свидетельствуют о том, что флуконазол по своему эффекту сравним с флуцитозином при применении в достаточно высоких дозах (Loyse 2012). Липосомальный
амфотерицин (Амбисом®) считается несколько более эффективным, чем традиционный амфотерицин В, ввиду сниженной токсичности (Leenders 1997, Hamill 1999). Тем не менее, даже при применении Амбисом®-содержащих комбинаций терапия характеризуется крайне высокой токсичностью. При этом рекомендуется ежедневный контроль показателей функции почек и печени, общего анализа крови и содержания электролитов. Флуконазол должен вводиться в форме инфузий, особенно у пациентов с нарушенным состоянием сознания. Кроме того, еще на первом этапе терапии (через 2-3 недели после ее начала) необходимо начать АРТ. При этом следует соблюдать осторожность с назначением тенофовира: мы наблюдали случаи почечной недостаточности с потребностью в диализе при применении тенофовира одновременно с амфотерицином. При этом также повышается риск ВСВИ. В связи с этим существуют различные мнения о целесообразности ранней АРТ в данном
случае. В исследовании ACTG 5164 данная тактика характеризовалась превосходством (Zolopa 2009), однако в африканском исследовании (в нем приняли участие пациенты, уже имеющие тяжелое течение заболевание на момент начала исследования) немедленное начало АРТ сопровождалось повышением смертности в течение первых недель (Makadzange 2010). В одном из небольших исследований при быстром начале АРТ наблюдалось значительное увеличение количества случаев ВСВИ (Bisson 2013). Таким образом, точные сроки для начала АРТ остаются неустановленными. В любом случае с этим необходимо подождать пару недель, начала АРТ одновременно со специфической терапией криптококковой инфекции следует избегать. При изолированных легочных поражениях (отрицательный анализ ликвора!) или других внемозговых проявлениях мы не включаем флуцитозин в схему терапии, а начальный этап терапии, содержащей амфотерицин B и флуконазол, должен быть завершен уже через две, а не через четыре недели. При положительном результате анализа на криптококковый антиген без подтверждения поражений ЦНС или легких, а также других инфекций мы рекомендуем проводить монотерапию флуконазолом. Контроль эффективности терапии осуществляется клинически и путем повторных люмбальных пункций с анализом ликвора. Через две недели лечения анализ ликвора становится отрицательным в 60 % случаев (Saag 2000). Если анализ стал отрицательным, то не ранее чем через 4 недели пациент может быть переключен на поддерживающую терапию. Чем быстрее был получен отрицательный результат, тем лучше прогноз для пациента (Bicanic 2009, Chang 2012). При повышении внутричерепного давления может потребоваться ликворный дренаж (Graybill 2000). Потенциальный положительный эффект также оказывают лечебные люмбальные пункции (Rolfes 2014). Стероидная терапия, напротив, неэффективна
(Saag 2000).
Лечение/профилактика криптококкоза.
Начальная терапия (продолжительность не менее 6 недель). Амфоцитерин В + флуконазол.
Поддерживающая терапия (отмена возможна после достижения количества CD4более 200 клеток) Флуконазол.
Вторичная профилактика, или поддерживающая терапия, включает в себя флуконазол, который значительно более эффективен, чем итраконазол. В крупном рандомизированном
исследовании частота рецидивов при приеме флуконазола составила только 4 %, в то время как при приеме итраконазола – 23 % (Saag 1999). По данным нескольких исследований (Aberg 2002, Kirk 2002, Vibhagool 2003, Mussini 2004), прием флуконазола, вероятно, можно прекратить при восстановлении иммунитета (повышение уровня CD4 более 100 клеток/мкл, неопределяемая вирусная нагрузка в течение трех месяцев) или по прошествии как минимум шести месяцев поддерживающей терапии. До этого следует выполнить контрольный анализ на наличие криптококкового антигена (Mussini 2004). Положительный результат анализа, особенно при высоких титрах, ассоциирован с высоким риском рецидива (Lortholary 2006), поэтому терапию необходимо продолжать.
