Лечение атазанавиром и прогрессирование увеличения толщины комплекса интим-медиа (ТКИМ) сонных артерий : возможная роль билирубина

Сердечно-сосудистые заболевания- значимая причина смертности ВИЧ-пациентов. Одним из маркеров сердечно-сосудистого риска явл. толщина комплекса интим-медиа (ТКИМ) сонных артерий,она же явл. независимым предиктором кардиоваскулярных событий. Stein et al. сообщали,что у ранее нелеченных ВИЧ-инфицированных, рандомизированных в группу АРТ с атазановиром/ритонавиром, увеличение ТКИМ сонной артерии происходило медленнее,чем в группе АРТ, включавшей дарунавир/ритонавир или ралтегравир. Это явилось причиной проведение ретроспективного анализа данных гавайского исследования сердечно-сосудистых заболеваний у ВИЧ-инфицированных,чтобы точнее оценить влияние ATV/R на ТКИМ сонной артерии в группе ВИЧ-инфицированных на стабильной АРТ. Анализировались помимо уровня билирубина и остальные маркеры, как у принимавших ATV/R, так и получавших другие препараты. Для оценки разницы в параметрах между группами получавших ATV/R и прочие препараты , был использован метод многофакторной регрессии.

Данные по ТКИМ сонной артерии сначала исследования и спустя 2 года оказались доступны у 62 пациентов, 11 из них (18 %) получали ATV/R, 52 чел ( 82 %)- не получали. Среди не принимавших ATV/R 55% участников принимали ННИОТ, 18 %- ингибиторы протеазы ,ингибиторы интегразы не получал ни один.По критериям включения в исследования, участники должны были находиться на стабильной АРТ по меньшей мере 3 месяца, 82 % из них имели уровень рнк ВИЧ < 50 коп/мкл при лечении схемой с ATV/R, медиана числа CD4 - 370 кл/мкл ( межквартильный интервал ( МКИ) 249-612 кл/мкл ) в группе ATV/R ,а в группе других препаратов-502 кл/мкл ( МКИ 349-660 кл/мкл ) , p=0.10.

Исходная медиана по Фреймингемской шкале риска составила :

* ATV/R - 0.03 ( МКИ 0.01-0.14 )
* ННИОТ - 0.04 ( МКИ 0.02 - 0.14 )
* ИП - 0.08 ( МКИ 0.04 -0.20 )

Медиана продолжительности АРТ между группами не отличалась существенно : 14.2 года ( МКИ 6.4-14.6 ) в группе ATV/R в сравнении с 12.6 лет ( МКИ 7.8-16.2) в группе других препаратов.Медиана увеличения ТКИМ за 2 года исследования составила :

* 0.009 мм ( МКИ 0.005-0.022 мм ) в группе ATV/R,

* в группе других препаратов - 0.022 мм ( МКИ 0.013-0.034 мм ) , p < 0.001 .

Приём ATV/R был связан с более медленным увеличением толщины комплекса интим-медиа (ТКИМ) сонной артерии, в сравнении с группой, не получавшей ATV/R, и после коррекции данных по полу, возрасту, наличию артериальной гипертензии, сахарному диабету, курению, уровню ЛПНП , уровню систолического АД.

Изменение ТКИМ было аналогично тому, что наблюдалось в исследовании A5260.Мы также обнаружили значительную зависимость между ростом уровня общего билирубина и более медленным увеличением ТКИМ . В исследовании A5260 было показано значительное снижение ТКИМ при уровне билирубина 0.6 мг/дл на 4-1 и 24-й неделях, аналогичная тенденция наблюдалась и при более высоких уровнях.Уровень билирубина связан с уменьшением воспаления, по некоторым данным. Антиоксидантное и противовоспалительное действие билирубина, согласно опубликованным ранее данным, проявлялось снижением уровня IL-6, СРБ , и сывороточного амилоида (SAP). В нашем исследовании log уровня общего билирубина проявлял корреляцию с log SAP ( r=-0.329 ;p=0.009 ) и log CРБ ( r= -0.288 ;p=0.023 ) ,но не коррелировал с уровнями других маркеров- IL-6, матриксная металл протеиназа-9, тканевый ингибитор активатора плазминогена-1, растворимые молекулы межклеточной адгезии, растворимые молекулы адгезии клеток сосудов, миелопероксидаза, моноцитарный хемоатрактантный протеин-1, белок острой фазы (сывороточный амилоид А, фактор роста эндотелия сосудов).Уровень общего билирубина отрицательно коррелировал с промежуточной популяцией лимфоцитов
( CD14++ CD16+) ( r= -0.267 ;p=0.048 ),однако ни один из этих маркеров не был связан с изменением ТКИМ сонной артерии.

В статье Stein et al. ничего не говорится о корреляции между уровнем билирубина, биомаркеров и субпопуляций моноцитов. Несмотря на то,что прямые связи между уровнями биомаркеров и субпопуляциями моноцитов отсутствуют, мы всё равно предполагаем потенциальную роль уровня общего билирубина в замедлении увеличения ТКИМ сонной артерии. Имеются данные,что у пациентов с наследственными заболеваниями, такими как синдром Жильбера, когда уровень билирубина значительно повышен, частота развития ИБС существенно меньше, чем у остального населения. Роль билирубина, гемоксигиназы и уридинфосфат-глюкуронилтрансферазы в настоящее время изучается. Наша ретроспективная работа ограничена небольшой выборкой участников и отсутствием рандомизации, но несмотря на это, наши данные имеют значение и создают предпосылки для других исследований. В целом, наше исследование показало примерно те же результаты в отношении ТКИМ сонной артерии,что и исследование A5260.Точный механизм влияния ATV/R на увеличение ТКИМ сонной артерии пока остаётся неизвестным,однако уровень билирубина может играть потенциальную роль в снижении риска ССЗ.

Atazanavir use and carotid intima media thickness progression in HIV: potential influence of bilirubin. AIDS 2016,30(4):672-674