Панобиностат- ингибитор гистондеацетилазы, снижает уровень маркеров воспаления и сердечно-сосудистого риска у ВИЧ- пациентов

The histone deacetylase inhibitor panobinostat lowers biomarkers of cardiovascular risk and inflammation in HIV patients
Раскрыть Закрыть

Objective: To investigate the effect of the histone deacetylase inhibitor panobinostat on HIV-associated inflammation.

Design: Sub-study of a single-arm, phase I/II clinical trial.

Methods: HIV-infected adults on suppressive antiretroviral therapy received oral panobinostat 20 mg three times per week, every other week, for 8 weeks, that is, four cycles of treatment. Plasma levels of high-sensitivity C-reactive protein, matrix metalloproteinase 9, soluble CD40 ligand and interleukin-6 were determined using human ELISA kits. Soluble endothelia selectin (E-selectin) was measured by a multiplex immunoassay. Total monocyte count, phenotype changes on monocytes and monocyte histone acetylation were analyzed using flow cytometry. Whole-genome expression in peripheral blood mononuclear cells was analyzed at baseline and on-panobinostat employing the Affymetrix Human Transcriptome Array 2.0 microarray assay. Changes from baseline were analyzed using Wilcoxon signed-rank test. For the gene-expression analyses, fold-changes, P values and false detection rate were computed using TAC software.

Results: Panobinostat treatment led to significant reductions in multiple established plasma markers of inflammation. Notably, high-sensitivity C-reactive protein decreased by a median of 58% during treatment and this change persisted for 4 weeks after treatment. Plasma levels of interleukin-6, matrix metalloproteinase 9, E-selectin and soluble CD40 ligand also significantly decreased on and/or postpanobinostat. Additionally, we observed a significant reduction in the proportions of intermediate monocytes and tissue factor-positive monocytes. This suppression of cardiovascular risk biomarkers was associated with a prominent reduction in the expression of genes related to inflammation and atherosclerosis.

Conclusion: Collectively, these data indicate that panobinostat may have therapeutic potential to target excess inflammation in HIV patients with high cardiovascular risk.

Цель. Изучить влияние ингибитора гистондеацетилазы панобиностата на ВИЧ-ассоциированное воспаление.

Дизайн. Исследование одной из групп участников в рамках клинического исследования I/II фазы.

Методы. ВИЧ-инфицированные участники, находящиеся на успешной АРТ получали панобиностат по 20 мг 3 раза в неделю, затем делался перерыв на 1 неделю, далее следовал приём панобиностата в течении 1 нед.Всего период приёма препарата составил 8 нед, итого 4 цикла. Наборами ELISA определяли уровень вчСРБ, матриксной металлопротеиназы-9, растворимого лиганда CD40 и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Уровень растворимого эндотелиального селектина определяли мультиплексным тестом, общее количество моноцитов, изменения фенотипа моноцитов и ацетилирование гистонов в моноцитах исследовали методом проточной цитометрии. Экспрессия генов в моноцитах и лимфоцитах анализировалась в начале наблюдения и после приёма панобиностата тестом Affymetrix Human Transcriptome Array 2.0. Изменения в сравнении с изначальными исследовались при помощи ранговых критериев Уилкоксона. Оценка экспрессии генов и расчёт кратности измерений значений p, частоты ложноположительных результатов производилась программных обеспечением TAC.

Результаты. Приём панобиностата привёл к значительному снижению уровня маркеров воспаления, что было зафиксировано множественными измерениями, медиана снижения уровня вчСРБ за 8 нед составила - 58% от исходного,это изменение сохранялось еще 4 нед после завершения лечения. Уровень ИЛ-6, матриксной металлопротеиназы-9, E-селектина и растворимого CD40 тоже существенно уменьшились во время приёма панобиностата. Также мы видели существенное снижение доли промежуточных моноцитов и моноцитов,положительных по тканевому фактору.Такое уменьшение маркеров сердечно-сосудистого риска было вызвано значительным снижением экспрессии генов, связанных с воспалением и атеросклерозом.

Выводы. В совокупности эти данные демонстрируют,что панобиностат может иметь потенциал в отношении снижения воспаления у ВИЧ-инфицированных с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний.

AIDS 2015,29(10) :1195-1200