Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Всем доброго времени суток,
Нужны советы (особенно профессионалов) по диф. диагностике и дальнейшим шагам.
Контекст:
- терапия LPV/r + EFV с мая 2009, вирусологически и иммунологически эффективна, без выраженных побочных.
- сопутствующие заболевания: наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия и (как следствие) ЖКБ.
- в конце февраля ОРВИ в течение 1.5-2 недель, последующее (вроде бы) затихание,
- потом в течение 3 недель каждый вечер субфебрильная температура (37-37.8 макс.), ощущение жара, потливость по ночам, тянущие боли в голенях без локализации (по ощущениям - не кости, не мышцы, сосуды?),
- ОАК (от 13 марта): помимо обычных ретикулоцитоза (~80 прм.), небольшой анемии (~120) - СОЭ 23 мм/ч и лимфопения (18%, абс. 0.95),
- Биохимия (от 13 марта): помимо билирубинемии 80 (против 60 обычных) - повышены все ферменты: АЛТ - 78, АСТ - 53, ГГТ - 117, ЩФ - 150, а также СРБ - 16.6.
- Маркеры гепатитов А, В, С, Е - отрицательные.
- УЗИ: гепатоспленомегалия (как обычно), ЖКБ, внутри- и внепеченочные протоки не расширены, поджелудочная - ОК.
- Rg грудной клетки: норма.
Контроль ОАК и биохимии (от 5 апреля): СОЭ и СРБ существенно упали (10 мм/ч и 3.9), но все еще выше обычных уровней (1 мм/ч и 0.05), субфебрилитет прошел, зато торпедировали все ферменты: АЛТ 305 (7.5x верх. границы нормы), АСТ 150 (4х), ЩФ 179, ГГТ 284 (более 5.5х).
Инфекционист склоняется к лекарственному гепатиту от терапии (видимо, на фоне сопутствующих инфекции, микросфероцитоза, ЖКБ) и, соответственно, рекомендует отменить терапию (сразу, без продолжения приема Калетры с учетом длительного периода выведения Стокрина), через 10 дней - контроль биохимии.
Собственно, вопросы:
1. Насколько в данной ситуации (гепатотоксичность, конечно, выраженная) оправданно и целесообразно отменять сразу оба препарата (с учетом вероятности резистентности к EFV в такой ситуации)?
2. Насколько вообще вероятна отсроченная гепатотоксичность (после 5 лет терапии) как ведущий фактор? В каком направлении стоит еще покопать? Эпштейн-Барр, ЦМВ? Др. инфекция (не вир. гепатиты, а что-то другое) - тогда какие?
3. Любые мысли, советы и предложения приветствуются:) Гепатопротекторы?
4. И какая схема АРВТ могла бы стать хорошей заменой после отмены?
Спасибо заранее!
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
А почему такая "кривая" схема? У вас множественные мутации резистентности к НИОТ?
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
Vassy
А почему такая "кривая" схема? У вас множественные мутации резистентности к НИОТ?
Нет, это первая схема. Инфекционист посчитала, что она более "дружественна" системе крови (в плане гемолиза) и как раз печени. Собственно, наступил удобный момент ее сменить.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
А АЛТ, АСТ-это лишь суррогатные маркеры. Ну идет цитолиз, ни и что. Ровным счетом ничего по сути это не отражает.
Цитата:
1. Насколько в данной ситуации (гепатотоксичность, конечно, выраженная) оправданно и целесообразно отменять сразу оба препарата (с учетом вероятности резистентности к EFV в такой ситуации)?
Мы можем утверждать,что постепенная отмена схемы лечения на основе EFV и нуклеозидных аналогов ( сначала отмена EFV,а затем через неделю и НИОТ) снижает частоту развития устойчивости к EFV, поскольку это установлено в клинических исследованиях. Что там с одной Калетрой и одним EFV- никто никогда не устанавливал и это нам неведомо.
Цитата:
Гепатопротекторы?
Нет такого класса лекарств.
Цитата:
. Насколько вообще вероятна отсроченная гепатотоксичность (после 5 лет терапии) как ведущий фактор? В каком направлении стоит еще покопать?
Я бы ничего не копал,а просто сменил схему,а затем бы занялся сосудами и атеросклерозом , нет сомнения, что после 5 лет на такой схеме он идет семимильными шагами : нарушение метаболизма, липидов, атерогенез на такой схеме должны быть просто фантастическими.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
October_18
Нет, это первая схема. Инфекционист посчитала, что она более "дружественна" системе крови (в плане гемолиза) и как раз печени.
Ерунда полная. Вот почитайте статью в журнале AIDS за 2007г. об исследовании, в котором сравнивались режимы LPV/r+EVF и EFV+пара НИОТ: Randomized open-label trial of two simplified, class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. Собственно, краткий вывод из исследования: на режиме LPV/r+EVF чаще происходили вирусологические неудачи и гораздо чаще отмены терапии вследствие лекарственной токсичности. А что касается таких НИОТ, как абакавир, тенофовир, ламивудин, то они уж точно не менее "дружественны" к печени, чем Калетра, и на кроветворение не оказывают влияния.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
Vassy
Vassy, согласен, что схема неоднозначная - из разряда "приемлемых" (но не оптимальных/рекомендуемых).
Я просто сейчас думаю о следующей схеме: инфекционист предложила подумать над Стокрин + Кивекса, но при одновременной отмене моей схемы резистентность к EFV вероятна. А отменять, судя по всему, надо: все-таки АЛТ 7.5 верхних границ при существенном повышении всех прочих ферментов - это как-то рискованно.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Bobcat2, спасибо за ответ.
Цитата:
Сообщение от
bobcat2
А АЛТ, АСТ-это лишь суррогатные маркеры. Ну идет цитолиз, ни и что. Ровным счетом ничего по сути это не отражает.
Причины цитолиза не отражает. Но степень разве не говорит о необходимости отмены?
Цитата:
Сообщение от
bobcat2
Я бы ничего не копал,а просто сменил схему,а затем бы занялся сосудами и атеросклерозом , нет сомнения, что после 5 лет на такой схеме он идет семимильными шагами : нарушение метаболизма, липидов, атерогенез на такой схеме должны быть просто фантастическими.
А что бы рассматривали в качестве следующей схемы (с учетом вероятного формирования резистентности к EFV при одновременной отмене, а также сопутствующих заболеваний и вероятной гепатотоксичности EFV + LPV/r)? Допустим, абакавир + ламивудин, а третий препарат?
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
October_18
Причины цитолиза не отражает. Но степень разве не говорит о необходимости отмены?
А что, у вас АЛТ 300 ЕД наблюдается месяцами? Какое количество анализов с АЛТ такого уровня у вас на руках ? Видите, в чем уязвимость вашего умозаключения wink
Цитата:
Сообщение от
October_18
А что бы рассматривали в качестве следующей схемы (с учетом вероятного формирования резистентности к EFV при одновременной отмене, а также сопутствующих заболеваний и вероятной гепатотоксичности EFV + LPV/r)? Допустим, абакавир + ламивудин, а третий препарат?
Я бы заменил эту в любом случае схему, даже если бы и не было никаких скачков биохимии.В Москве вариантов достаточное число. Презиста 800/100 Х 1+ Исентресс, Презиста 800/100 + Кивекса. Кстати, можно, не отменяя Стокрина, просто добавить Кивексу или Труваду,а Калетру снять. Отличный вариант. Насколько помню,в 2009 на poz.ru мы вашу же схему и обсуждали. Её можно было заменить еще тогда.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
October_18
Vassy, согласен, что схема неоднозначная - из разряда "приемлемых" (но не оптимальных/рекомендуемых).
А по-моему, увольнять надо инфекционистов за назначение таких левых схем, чтобы сидели дома и здоровье людям не портили.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
bobcat2
А что, у вас АЛТ 300 ЕД наблюдается месяцами? Какое количество анализов с АЛТ такого уровня у вас на руках ? Видите, в чем уязвимость вашего умозаключения wink
Да, Вы правы, но во всяком случае за последние несколько недель динамика трансаминаз и прочих ферментов была негативная. И хотя считается, что LPV/r и EFV не имеют фатальной гепатотоксичности, не хочется лишний раз проверять это на себе :)
Цитата:
Сообщение от
bobcat2
Я бы заменил эту в любом случае схему, даже если бы и не было никаких скачков биохимии.В Москве вариантов достаточное число. Презиста 800/100 Х 1+ Исентресс, Презиста 800/100 + Кивекса. Кстати, можно, не отменяя Стокрина, просто добавить Кивексу или Труваду,а Калетру снять. Отличный вариант. Насколько помню,в 2009 на poz.ru мы вашу же схему и обсуждали. Её можно было заменить еще тогда.
Да, обсуждали, вот и настал, если можно так выразиться, удачный момент это сделать. Спасибо за варианты схем - подумаю по поводу них.
Пока отменил LPV/r + EFV, Калетру выпил еще пару раз после отмены Стокрина, что меня не очень радует в плане рисков формирования резистентности к EFV. Через 10 дней контроль биохимии и принятие решения по поводу дальнейших шагов.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Follow-up темы, если вдруг кому потом пригодится (хотя чужой индивидуальный опыт на себя примерять не самое полезное дело - сам этим грешу:)):
(Для сравнения: 5 апреля - АЛТ 306 Ед/л, АСТ 150 Ед/л, ГГТ 284 Ед/л, ЩФ 179 Ед/л, билирубин 60.9 мкмоль/л)
9 апреля - отмена Стокрина, 10 апреля - отмена Калетры
Динамика биохимии после отмены LPV/r + EFV:
14 апреля - АЛТ 219 Ед/л, АСТ 137 Ед/л, ГГТ 241.5 Ед/л, ЩФ 139 Ед/л, билирубин общий 43.4 мкмоль/л (снизил сорбентами: Энтеросгель, Полисорб)
22 апреля - АЛТ 180 Ед/л, АСТ 99 Ед/л, ГГТ 163 Ед/л, ЩФ 121 Ед/л, билирубин общий 54.5 мкмоль/л (перестал пить сорбенты - опять повысился), ну и прочие печеночные (и вичевые) вещи повышены Ig G и гамма-глобулины, протромбин снижен
Судя по ОАК, вирус уже вовсю орудует: лимфоциты 0.99 тыс/мкл, моноциты 0.19 тыс/мкл (на ИРИ не сдавал); тромбоциты 99 тыс.
Основная гипотеза: гепатотоксичность Стокрина, инфекционист предлагала оставить Калетру, но в итоге решили так: Презиста/ритонавир (600/100 х 2) + Кивекса (600/300).
Неделю еще подожду, сделаю контроль биохимии и начну новую схему опять же с контролем биохимии дней через 7-10.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Все вы делаете не правильно, и с самого начала.
Не нужно было делать перерыв в АРТ, а переходить сразу на кивексу и презисту. И презисту следовало бы не в том режиме выбирать какой вы указали, а 800/100 с однократным приёмом.
Вы можете обосновать назначение дозировки 600/100х2 при устойчивой вирусной супрессии и отсутствии резистентности к ингибиторам протеазы?
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
Ety
Все вы делаете не правильно, и с самого начала.
Не нужно было делать перерыв в АРТ, а переходить сразу на кивексу и презисту. И презисту следовало бы не в том режиме выбирать какой вы указали, а 800/100 с однократным приёмом.
Вы можете обосновать назначение дозировки 600/100х2 при устойчивой вирусной супрессии и отсутствии резистентности к ингибиторам протеазы?
Ety, я тоже не вполне уверен в правильности отмены (а не замены) гепатотоксичной схемы, но учитывая достаточно серьезное повышение печеночных ферментов (АЛТ в 7.5 раза превышала верхнюю границу нормы) и симптоматику гепатита, не хотелось проверять на собственной печени вывод исследований, что ИП и ННИОТ (кроме NVP) к смертельным случаям гепатита не приводят. Судя по цитате из Карманного справочника Бартлетта, так делает не только моя инфекционист:
"Следует исключить возможность повышения активности АЛТ, вызванного другими препаратами (например, исключить лактацидоз с жировой дистрофией печени как побочный эффект d4T, ddI или AZT, реакцию гиперчувствительности как побочный эффект ABC и некроз печени как побочный эффект NVP) либо другими причинами (вирусные гепатиты, воспалительный синдром восстановления иммунитета, употребление алкоголя и т. д.). Многие специалисты отменяют ИП или ННИОТ, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 5 раз (третья категория степени тяжести побочного эффекта), или в 10 раз (четвертая категория степени тяжести побочного эффекта), или при появлении клинических симптомов гепатита."
По поводу дозировки DRV/r сам пока думаю, но вообще вот, что пишут в инструкции:
"Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.
Однако при невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию ПРЕЗИСТА®/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию ПРЕЗИСТА® /ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг."
Это единственное обоснование, которое я вижу. Но опять же с учетом крайне низкой вероятности мутаций к дарунавиру и проблем с печенью - не уверен, что стоит испытывать печень ритонавиром 200 мг вместо 100 мг и дарунавиром 1200 мг вместо 800...
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Русскоязычная инструкция к Презисте устарела. В последнем издании инструкции производителя говорится о том, что режим 800/100 рекомендован для пациентов с отсутствием мутаций к ингибиторам протеазы.
Так что вы там исключали отменой АРТ?
Вы диданозин принимали? А ставудин? А зидовудин? А невирапин? Абакавир? Нет? Так о чем речь?
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
Ety
Вы можете обосновать назначение дозировки 600/100х2 при устойчивой вирусной супрессии и отсутствии резистентности к ингибиторам протеазы?
Дозировки Презисты 400 в Москве сейчас тупо нет. Вообще. По этой же причине и я согласился на 600
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
oskasteinar
Дозировки Презисты 400 в Москве сейчас тупо нет. Вообще. По этой же причине и я согласился на 600
Oskasteinar, Вы случайно не в курсе: нет только в аптеке на Сов. Армии, или нет вообще нигде?
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
October_18
Oskasteinar, Вы случайно не в курсе: нет только в аптеке на Сов. Армии, или нет вообще нигде?
Вообще есть
http://spravka-mdv.ru/?_grp%5B%5D=75603
А МГЦС лоханулся. Не рассчитали. Но это ненадолго. У них аукционы не раз в год проходят, так что скоро появится.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Хорошо бы, а то как-то не хочется, чтобы еще и эта схема вылетела из-за гепатотоксичности.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Ety, скиньте, плиз, ссылку на последнее издание инструкции. Я пока вижу то же самое, что и в русскоязычной:
For antiretroviral treatment-experienced patients genotypic testing is recommended. However, when genotypic
testing is not feasible, PREZISTA/ritonavir 600/100 mg twice daily dosing is recommended.
Взято отсюда: http://www.prezista.com/healthcare/treatment-experienced/dosing
И отсюда: http://www.prezista.com/sites/default/files/pdf/us_package_insert.pdf#zoom=100
Фраза про исключение др. возможных причин гепатотоксичности не про мой случай. То, что я имел в виду, я выделил жирным шрифтом:
"Многие специалисты отменяют ИП или ННИОТ, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 5 раз (третья категория степени тяжести побочного эффекта), или в 10 раз (четвертая категория степени тяжести побочного эффекта), или при появлении клинических симптомов гепатита".
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
October_18
Это и есть инструкция с изменениями от апреля 2014.
Re: Отдалённая гепатотоксичность LPV/r + EFV?
Цитата:
Сообщение от
October_18
Ety, скиньте, плиз, ссылку на последнее издание инструкции. Я пока вижу то же самое, что и в русскоязычной:
For antiretroviral treatment-experienced patients genotypic testing is recommended.
However, when genotypic
testing is not feasible, PREZISTA/ritonavir 600/100 mg twice daily dosing is recommended.
Взято отсюда:
http://www.prezista.com/healthcare/treatment-experienced/dosing
И отсюда:
http://www.prezista.com/sites/default/files/pdf/us_package_insert.pdf#zoom=100
Фраза про исключение др. возможных причин гепатотоксичности не про мой случай. То, что я имел в виду, я выделил жирным шрифтом:
"
Многие специалисты отменяют ИП или ННИОТ, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 5 раз (третья категория степени тяжести побочного эффекта), или в 10 раз (четвертая категория степени тяжести побочного эффекта), или при появлении клинических симптомов гепатита".
Вы вообще по-английски читать не можете? Вот по второй ссылке на первой же странице:
http://i55.fastpic.ru/big/2014/0426/c5/4ffbbef9fe1a943f400be3197b2a61c5.png
