Туберкулез и ВИЧ/СПИД: аспекты эпидемиологии и клиники
Эпидемиологическое значение сочетания ВИЧ-инфекции и туберкулеза обозначено недавно опубликованными данными, согласно которым треть населения земли (более 2 млрд.) инфицированы туберкулезом и около 12 млн. — ВИЧ. При этом обе названные инфекции поразили около 12 млн. человек в возрасте от 15 до 49 лет. Как туберкулез, так и ВИЧ-инфекция наиболее распространены в странах Юго-Восточной Азии и в регионе Сахеля. За период 1997-2000 гг. заболеваемость туберкулезом в среднем по этим странам ежегодно возрастала на 1,8%, при этом 9% всех новых случаев туберкулеза были непосредственно связаны с ВИЧ-инфекцией. Кроме того, более 11% всех больных СПИДом умирали именно от туберкулеза. Двойная эпидемия особенно бурно нарастала в странах, расположенных южнее Сахары. В Зимбабве, Танзании, Кении, Малави заболеваемость туберкулезом ежегодно возрастала на 6,4%, при этом в 31% случаев взрослые больные туберкулезом были инфицированы ВИЧ. Нарастание эпидемии туберкулеза происходит и в республиках бывшего Советского Союза (на 6% ежегодно), но в них на первом месте пока стоит не сопутствующая ВИЧ-инфекция, а множественная лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза. В США насчитывают 12 млн. человек, инфицированных микобактериями туберкулеза (МВТ), и 1 млн. человек, инфицированных ВИЧ, но число лиц с сочетанной инфекцией остается неизвестным. Можно предполагать нарастание частоты сочетанной инфекции. Так, не менее 26% всех взрослых больных туберкулезом, впервые выявленных в 2000 г., были носителями ВИЧ.
Лабораторные исследования доказали целенаправленное разрушающее воздействие ВИЧ на субпопуляцию Т-лимфоцитов (CD4), играющих ключевую роль в противотуберкулезном иммунитете. Именно эти клетки продуцируют интерлейкины, прежде всего γ-интерферон, который активирует макрофаги, обеспечивая их способность фагоцитировать и разрушать микобактерии. Клини*ческие и эпидемиологические исследования подтвердили эти наблюдения. Так, интенсивная антиретровирусная терапия предотвращает снижение числа Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных, заметно сокращает их заболеваемость туберкулезом или облегчает его течение. Влияние туберкулезного процесса на течение ВИЧ-инфекции менее изучено. Отдельные лабораторные исследования показали, что происходящее при активном туберкулезе ускорение синтеза провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6), фактора некроза опухоли ускоряет репликацию вируса иммунодефицита в 5-160 раз. Клинические наблюдения дали противоречивые результаты. Согласно некоторым из них, латентная туберкулезная инфекция ускоряет развитие других оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных, но другие исследования не подтвердили эти результаты.
Трудности диагностики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных обусловлены, во-первых, существенными изменениями клинических проявлений туберкулеза и, во-вторых, снижением чувствительности и специфичности обычно применяемых ме*тодов его диагностики. Поэтому нередко диагноз туберкулеза устанавливают только при аутопсии. Так, активный и преимущественно генерализованный туберкулез был обнаружен лишь при вскрытии у 50,6% пациентов, умерших в Центральном госпитале Кении в 1997 г. Установлена четкая корреляция клинических проявлений туберкулеза и количества СВ4-лимфоцитов в крови ВИЧ-инфицированных. Если на ранних этапах ВИЧ-инфекции при нормальном количестве этих клеток развивается преимущественно туберкулез легких с классическими его проявлениями, то по мере резкого снижения их количества учащаются внелегочные и генерализованные поражения с нехарактерной для туберкулеза клинической картиной. Существенные изменения претерпевает также и рентгенологическая картина легочного процесса. Реже выявляются полости распада, нередко изменения в легких не удается обнаружить даже у больных, выделяющих МВТ с мокротой. По данным отдельных исследований даже бактериовыделение у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом может быть более редким, чем у обычных пациентов.
Общие принципы химиотерапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных остаются такими же, как и у обычных больных. Тем не менее приходится учитывать следующие три обстоятельства: 1) необходимость более продолжительной химиотерапии, особенно поддерживающего ее этапа; 2) частоту парадоксальных реакций на лечение; 3) межлекарственные взаимодействия и суммирующуюся ток*сичность противотуберкулезной химиотерапии и высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРВТ). Рецидивы туберкулеза после 6 месяцев стандартной химиотерапии у таких пациентов развиваются чаще, даже при прекратившемся бактериовыделении у больных с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя. Поэтому многие авторы рекомендуют проводить противотуберкулезную химиотерапию у всех ВИЧ-инфицированных не менее 9 месяцев. Это положение утверждено методическими рекомендациями, при*нятыми в США.
Быстрое развитие приобретенной лекарственной устойчивости к рифампицину отмечено при проведении интермиттирующего лечения на втором этапе химиотерапии. Особенно часто подобная устойчивость возникала у больных со значительным снижением количества СО4-лимфоцитов (менее 100 в 1 мкм) в крови. Вспышки и обострения туберкулеза на фоне продолжающегося лечения могут возникать не только в связи с развитием лекарственной устойчивости, но и как парадоксальная реакция в связи с восстановлением иммунного статуса пациентов в результате ВААРВТ. Эти реакции выражаются лихорадкой, увеличени*ем размеров лимфатических узлов и нарастанием воспалительных изменений на рентгенограммах. Оптимальные сроки присоединения ВААРВТ остаются спорными. Если одни авторы предлагают назначать ее после 2 месяцев проведения противотуберкулезной химиотерапии, то другие настаивают на немедленном ее присоединении, особенно у пациентов с числом СВ4-лимфоцитов в крови менее 100 в 1 мкм.
В проблеме межлекарственных взаимодействий основное место занимает рифампицин, активирующий систему цитохрома в стенках кишечника и в печени и тем самым снижающий активность антиретровирусных препаратов. Замена рифампицина на рифабутин существенно снижает этот межлекарственный антагонизм. Препятствием для развивающихся стран является лишь более вы*сокая стоимость рифабутина. Побочные реакции как на противотуберкулезные препараты, так и на средства ВААРВТ выражаются кожными высыпаниями, зудом, нейропатией и токсическими изменениями со стороны печени. Между тем попытки заменить рифампицин на другие препараты даже на поддерживающем этапе лечения приводили к значительному учащению случаев рецидивов туберкулеза и к более высокой смертности пациентов. Примечательно, что смертность от туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных с отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты была такой же или даже выше, чем у больных с наличием МВТ в мазках мокроты.
Решение проблемы профилактической химиотерапии при латентной туберкулезной инфекции у ВИЧ-инфицированных затруднено в связи с не*точностями в ее выявлении у данного контингента больных. Эти трудности заключаются в ложноотрицательных кожных реакциях на введение туберкулина, частота которых нарастает по мере снижения количества СВ4-клеток. Между тем ложноположительные реакции весьма часто могут быть отражением предшествующей противотуберкулезной вакцинации БЦЖ, широко проводимой в странах со значительным распространением туберкулеза. Тем не менее исследования у ВИЧ-инфицированных подтвердили необходимость определения кожных реакций на туберкулин, поскольку развитие туберкулеза у лиц с положительными реакциями происходит чаще, чем у пациентов с от*рицательными реакциями Манту.
Профилактическое назначение изониазида существенно снижает частоту развития туберкулеза у ВИЧ-инфицированных. Поэтому в странах с высоким распространением туберкулеза проведение профилактической противотуберкулезной терапии рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным вне зависимости от результатов пробы Манту. Аналогичные рекомендации ВОЗ распространяет на внутрисемейные контакты, сотрудников медимедицинских учреждений, шахтеров и на заключенных. Многие аспекты лечения латентной туберкулезной инфекции у ВИЧ-инфицированных остаются неясными. Несмотря на явную ее пользу, не уточнены вопросы ее организации, оптимальной продолжительности и эффективности.
Решение проблем сочетания двух мировых инфекций (туберкулеза и ВИЧ/СПИД) стало основанием для создания при ВОЗ специальной рабочей группы. Задачами ее деятельности являются прежде всего согласование программ борьбы с каждой из этих инфекций и разработка наиболее эффективных методов их контроля в различных по уровню развития регионах.
Сокращенный перевод. — М.А. Карачунский (Москва)
